Señalización celular, reinervación y metabolismo en la enfermedad de Kennedy y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
ID de estudio #: NCT05107349
condición: Esclerosis Lateral Amiotrófica, Enfermedad De Kennedy
Estado: Aún no está reclutando
propósito:La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo rápidamente progresivo, que generalmente conduce a la muerte por insuficiencia respiratoria en 3 a 5 años. El riluzol, el único fármaco actualmente disponible, solo prolonga la supervivencia de forma modesta y no mejora la fuerza ni la función muscular. En la ELA, la pérdida de neuronas motoras funcionales se compensa inicialmente con reinervación colateral y se conserva la fuerza. En la mayoría de los pacientes con ELA, a medida que avanza la enfermedad, la compensación falla y conduce a una debilidad muscular progresiva. Por el contrario, en los supervivientes de ELA a largo plazo, el deterioro funcional lento se correlaciona con su capacidad para mantener una respuesta compensatoria satisfactoria a la denervación a lo largo del tiempo. La reinervación colateral compensatoria es, por lo tanto, esencial para la preservación motora funcional y la supervivencia, y la elucidación de los mecanismos moleculares involucrados es crucial para ayudar a identificar nuevos objetivos terapéuticos. Las modificaciones del metabolismo energético y de la homeostasis de la glucosa también influyen en el curso clínico de la enfermedad, pero se desconocen los mecanismos por los que contribuyen a la progresión de la ELA. La pérdida de peso es un factor pronóstico negativo independiente para la supervivencia y, por el contrario, el riesgo y la progresión de la ELA disminuyen en individuos con índice de masa corporal elevado y diabetes mellitus no insulinodependiente. La insulina comparte muchos pasos comunes en sus vías de señalización con el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) y, por lo tanto, se encuentra en la interfaz entre la regulación de la homeostasis de la glucosa y el mantenimiento de la masa muscular. Sin embargo, nunca se ha investigado la contribución de la señalización de la insulina a la preservación de la inervación y la función muscular en la ELA.
Con este estudio, nuestro objetivo es determinar el papel de las vías de señalización de la insulina en el mantenimiento de la reinervación colateral y la función muscular en la ELA. También investigaremos el vínculo con el efecto modificador de la enfermedad de las perturbaciones metabólicas y de la homeostasis de la glucosa, al identificar la contribución de los perfiles metabólicos a la preservación de la inervación del músculo esquelético y la función motora en pacientes con ELA. Para este propósito, determinaremos los perfiles metabólicos de todo el cuerpo y del músculo esquelético de 20 pacientes con ELA y correlacionaremos estos resultados con la capacidad de reinervación colateral cuantificada en muestras de biopsia muscular. Para cada paciente, utilizaremos métodos clínicos y electrofisiológicos para evaluar la función motora y la pérdida de neuronas motoras con el tiempo. Se determinará la composición corporal, la secreción de insulina, el nivel de resistencia a la insulina y las concentraciones séricas de los componentes del eje IGF-1. Se realizará una biopsia muscular del punto motor para análisis morfológico de las uniones neuromusculares y cuantificación de la inervación mediante microscopía confocal. La activación de las vías de señalización canónica de insulina/IGF-1 y las vías metabólicas de la homeostasis de la glucosa se cuantificarán en muestras de músculo. Los parámetros metabólicos del músculo esquelético y de todo el cuerpo se analizarán juntos y se correlacionarán con la evaluación clínica de la función motora, los datos electrofisiológicos y los resultados de la cuantificación de la inervación. A modo de comparación, se utilizarán como controles 10 sujetos sanos de edad similar y 10 pacientes con atrofia muscular espinal y bulbar, un trastorno de la neurona motora lentamente progresivo con el mantenimiento de una reinervación colateral efectiva. Este estudio será el primero en abordar la cuestión de la contribución de las vías de señalización de la insulina y los perfiles metabólicos en el mantenimiento de la reinervación y la función muscular en pacientes con ELA. Los mecanismos moleculares identificados serán nuevos objetivos para futuros tratamientos que promuevan la reinervación compensatoria y ralenticen la progresión de la enfermedad en la ELA. En última instancia, este proyecto traslacional podría tener un impacto terapéutico significativo en trastornos con denervación muscular y reinervación colateral como mecanismo compensatorio, como la atrofia muscular espinal o las neuropatías periféricas.
intervención: Biopsia muscular
Resultados: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT05107349
última actualización: Febrero
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