fecha de inicio: 7 de agosto de 2019
finalización estimada: Enero
última actualización: 21 de diciembre de 2021
fase de desarrollo:
la Fase 2
tamaño / inscripción: 25
descripción del estudio: El estudio es un estudio clínico abierto, de un solo grupo y multicéntrico para investigar la eficacia, seguridad, farmacocinética y farmacodinamia de risdiplam en bebés desde el nacimiento hasta las 6 semanas que han sido diagnosticados genéticamente con AME pero que aún no presentan síntomas. . Habrá un examen, tratamiento, extensión de etiqueta abierta (OLE) y un seguimiento. Todos los participantes recibirán risdiplam por vía oral una vez al día durante 2 años, seguido de una fase OLE de al menos 3 años y un seguimiento, con una duración total del tratamiento de al menos 5 años para cada participante inscrito.
resultados primarios:
- Porcentaje de participantes con dos copias del gen de la neurona motora de supervivencia (SMN) 2 (excluyendo la mutación conocida del modificador del gen SMN2 c.859G>C) y un potencial de acción muscular compuesto (CMAP) inicial >=1.5 milivoltios (mV) que están sentados sin apoyo
Sentarse se define como "sentarse sin apoyo durante 5 segundos" según lo evaluado en el ítem 22 de las Escalas Bayley de Desarrollo de Bebés y Niños Pequeños, Tercera Edición (BSID-III) Escala de Motor Grueso
- En el Mes 12
resultados secundarios:
- Porcentaje de participantes que desarrollaron AME clínicamente manifestada
En el Mes 12 y 24
- Tiempo hasta ventilación permanente y/o muerte
Hasta 7 años
- Porcentaje de participantes que están vivos sin ventilación permanente
En el Mes 12 y 24
- Porcentaje de participantes vivos
En el Mes 12 y 24
- Porcentaje de participantes que alcanzan el nivel de logro de los hitos motores evaluados en el Examen neurológico infantil de Hammersmith-2 (HINE-2)
En el Mes 12 y 24
- Porcentaje de participantes con dos copias del gen SMN2 sentados sin apoyo durante 5 segundos (independientemente del valor de CMAP al inicio).
En el Mes 12
- Porcentaje de participantes sentados sin apoyo durante 5 segundos
En el Mes 24
- Porcentaje de participantes sentados sin apoyo durante 30 segundos
En el Mes 12 y 24
- Porcentaje de participantes de pie durante al menos 3 segundos
En el Mes 24
- Porcentaje de participantes que caminan (da al menos 3 pasos)
En el Mes 24
- Porcentaje de participantes que demuestran la capacidad de lograr una puntuación escalada en las subpruebas de motricidad gruesa BSID-III dentro de 1.5 desviaciones estándar del estándar de referencia cronológico
En el Mes 24 y 42
- Cambio con respecto a la puntuación inicial en la escala de función motora del Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND)
En el Mes 12
- Porcentaje de participantes que logran una puntuación de 40 o más, 50 o más y 60 o más en la escala de función motora CHOP INTEND
En el Mes 12
- Porcentaje de participantes que cumplen con los criterios de interrupción de CHOP INTEND en cualquier momento
Hasta el Mes 24
- Cambio desde el inicio en la puntuación de la escala motora funcional ampliada de Hammersmith (HFMSE)
En el Mes 60
- Número y porcentaje de participantes dentro del percentil 3 del rango normal de peso para la edad, longitud/talla para la edad y peso para la longitud/talla
En el Mes 12, 24, 36, 48 y 60
- Número y porcentaje de participantes dentro del percentil 3 del rango normal para la circunferencia de la cabeza para la edad
En el Mes 12 y 24
- Cambio de los percentiles de referencia para el peso para la edad, la longitud/talla para la edad y el peso para la longitud/talla
En el Mes 12, 24, 36, 48 y 60
- Cambio de los percentiles de referencia para la circunferencia de la cabeza para la edad
En el Mes 12 y 24
- Cambio desde el inicio en la circunferencia del pecho
En el Mes 12 y 24
- Relación entre las circunferencias del pecho y la cabeza
En el Mes 12 y 24
- Porcentaje de participantes con capacidad para tragar y alimentarse por vía oral
En el Mes 12, 24, 36, 48 y 60
- Cambio desde el inicio en la amplitud del potencial de acción muscular compuesto (CMAP)
En el Mes 12 y 24
- Medición de los niveles de marcadores farmacodinámicos en sangre
Día 1, 56, 196, 364, 728 y retiro anticipado
- Porcentaje de participantes con eventos adversos
Hasta 7 años
- Exploración oftalmológica según corresponda a la edad
Hasta 7 años
- Concentración plasmática de risdiplam y sus metabolitos para caracterizar el perfil farmacocinético
Hasta 7 años
criterios de inclusión:
• Edades elegibles: 0 - 6
• Sexos elegibles: todos
Criterios de inclusión:
Hombres y mujeres con edades desde el nacimiento (1 día) hasta las 6 semanas (42 días) de edad en el momento de la primera dosis (Día 1); se requiere una edad mínima de 7 días en la primera dosis para inscribir al primer bebé
Edad gestacional de 37 a 42 semanas para partos únicos; edad gestacional de 34-42 semanas para gemelos
Peso corporal >= 3.er percentil para la edad, utilizando las pautas apropiadas específicas del país
Diagnóstico genético de AME autosómico recesivo 5q, incluida la confirmación de deleción homocigótica o heterocigosis compuesta predictiva de pérdida de función del gen SMN1
Ausencia de signos o síntomas clínicos en la selección (Día -42 a Día -2) o al inicio (Día -1) que, en opinión del investigador, sugieran fuertemente AME
Recibir nutrición e hidratación adecuadas en el momento de la selección, en opinión del investigador
Adecuadamente recuperado de cualquier enfermedad aguda al inicio del estudio y considerado lo suficientemente bien como para participar en el estudio, en opinión del investigador
Capaz y se espera que pueda viajar de manera segura al sitio del estudio durante toda la duración del estudio y de acuerdo con la frecuencia de las visitas requeridas del estudio, en opinión del investigador
Capaz de completar todos los procedimientos, mediciones y visitas del estudio, y el padre (o cuidador), en opinión del investigador, tiene circunstancias psicosociales de apoyo adecuadas
El padre (o cuidador) está dispuesto a considerar la colocación de una sonda nasogástrica, nasoyeyunal o de gastrostomía durante el estudio para mantener una hidratación, nutrición y tratamiento seguros, si así lo recomienda el investigador.
El padre (o cuidador) está dispuesto a considerar el uso de ventilación no invasiva durante el estudio, si lo recomienda el investigador
Criterio de exclusión: Criterios:
Participación previa o concomitante en cualquier estudio de dispositivo o fármaco en investigación en cualquier momento
Administración concomitante o previa de un oligonucleótido antisentido dirigido a SMN2, un modificador de empalme de SMN2 o una terapia génica en un estudio clínico o como parte de la atención médica
Presencia de síndromes o enfermedades concurrentes significativos
En opinión del investigador, acceso inadecuado de sangre venosa o capilar para los procedimientos del estudio
Requerir ventilación invasiva, traqueotomía o ventilación no invasiva despierto
Hipoxemia despierto (SaO2 < 95 %) con o sin soporte ventilatorio
Contracturas múltiples o fijas y/o subluxación o luxación de cadera al nacer
Presión arterial sistólica o presión arterial diastólica o frecuencia cardíaca considerada clínicamente significativa por el investigador
Presencia de anomalías en el ECG clínicamente relevantes antes de la administración del fármaco del estudio; intervalo QT corregido por el método de Bazett > 460 ms; antecedentes personales o familiares (parientes de primer grado) de síndrome de QT largo congénito que indiquen un riesgo de seguridad para los pacientes según lo determine el investigador. Se permiten el bloqueo auriculoventricular de primer grado o el bloqueo aislado de rama derecha del haz de His.
El bebé (y la madre, si está amamantando al bebé) que toma cualquier inhibidor de CYP3A4 tomado dentro de las 2 semanas, cualquier inductor de CYP3A4 tomado dentro de las 4 semanas, cualquier sustrato OCT 2 y MATE dentro de las 2 semanas e inhibidores o sustratos conocidos de FMO1 o FMO3
Anomalías clínicamente significativas en los resultados de las pruebas de laboratorio
Hipersensibilidad comprobada o presunta a risdiplam o a los componentes de su formulación
No se permite el tratamiento con salbutamol oral u otro agonista adrenérgico beta-2 administrado por vía oral para la AME. Se permite el uso de agonistas beta-2 adrenérgicos inhalados
Los bebés expuestos a medicamentos con toxicidad retiniana conocida administrados a las madres durante el embarazo (y la lactancia) no deben inscribirse. Necesidad anticipada de medicamentos que se sabe que causan toxicidad retiniana durante el estudio.
Diagnóstico de enfermedades oftalmológicas
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