fuente: Cerebro: una revista de neurología

año: 2021

autores: Habets LE, Bartels B, Asselman FL, Hooijmans MT, van den Berg S, Nederveen AJ, van der Pol WL, Jeneson JAL

La terapia genética ha cambiado el pronóstico de la atrofia muscular espinal proximal hereditaria, aunque la eficacia del tratamiento ha sido variable. Existe una clara necesidad de una comprensión más profunda de las causas subyacentes de la debilidad muscular y la intolerancia al ejercicio en pacientes con esta enfermedad para optimizar aún más las estrategias de tratamiento. Los modelos animales sugieren que además de la neurona motora y la degeneración de la musculatura asociada, las anomalías intrínsecas del propio músculo, incluida la disfunción mitocondrial, contribuyen a la etiología de la enfermedad.

Para probar esta hipótesis en pacientes, llevamos a cabo la primera investigación clínica in vivo de bioenergética muscular. Reclutamos a 15 pacientes y 15 sujetos de control de edad y género sanos en este estudio clínico-radiológico transversal. La resonancia magnética y la espectroscopia de resonancia magnética de fósforo 31, la modalidad de elección para interrogar la energía muscular y la composición del tipo de fibra fenotípica, se realizaron de la musculatura proximal del brazo en combinación con ejercicios de ciclismo de brazos agotadores y pruebas de lactato en sangre. Derivamos estimaciones de parámetros bioenergéticos que incluyen: lactato en sangre, pH intramuscular y acumulación de fosfato inorgánico durante el ejercicio, y constantes de recuperación dinámica muscular. Se utilizó la correlación lineal para evaluar las asociaciones entre los parámetros morfológicos y bioenergéticos del músculo y las medidas clínico-funcionales de la debilidad muscular.

La resonancia magnética mostró una atrofia significativa de los músculos tríceps pero no de los bíceps en los pacientes. La fuerza de contracción voluntaria máxima normalizada al área transversal del músculo para ambos músculos del brazo fue 1.4 veces menor en los pacientes que en los controles, lo que indica que las propiedades musculares intrínsecas alteradas distintas de la atrofia contribuyeron a la debilidad muscular en esta cohorte. La espectroscopía de resonancia magnética de fósforo 31 in vivo identificó una remodelación de blanco a rojo de la musculatura proximal residual del brazo en pacientes sobre la base de la acumulación de fosfato inorgánico intramuscular alterada durante el ciclo del brazo en miofibras rojas versus blancas e intermedias. El aumento de lactato en sangre durante el ciclismo de brazos se mitigó en los pacientes y se correlacionó con la debilidad muscular y la composición muscular fenotípica. La recuperación metabólica posterior al ejercicio fue más lenta en las miofibras blancas intramusculares residuales en pacientes que demostraron disfunción sintética de ATP mitocondrial en este tipo de fibra en particular.

Este estudio proporciona la primera evidencia in vivo en pacientes de que la degeneración de las neuronas motoras y la musculatura asociada que causa atrofia y debilidad muscular en la atrofia muscular espinal 5q tipo 3 y 4 se ve agravada por el agotamiento desproporcionado de las miofibras que se contraen más rápido y más fuerte. Nuestro hallazgo de una función sintética de ATP mitocondrial disminuida selectivamente en miofibras blancas residuales proporciona una posible pista para comprender la aparente vulnerabilidad de este tipo de fibra en particular en la atrofia muscular espinal 5q tipo 3 y 4, así como un nuevo biomarcador y objetivo para la terapia.

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