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Un nuevo eje CARM1-HuR involucrado en la diferenciación muscular y la plasticidad mal regulada en la atrofia muscular espinal
fuente: genética molecular humana
año: 2021
autores: Ravel-Chapuis A, Haghandish A, Daneshvar N, Jasmin BJ, Côté J
resumen / resumen:La atrofia muscular espinal (SMA) se caracteriza por la pérdida de neuronas motoras alfa en la médula espinal y una debilidad y atrofia muscular progresiva. La AME es causada por mutaciones de pérdida de función y/o deleciones en el gen de supervivencia de la neurona motora (SMN). El papel del SMN en las neuronas motoras se ha estudiado ampliamente, pero su función y las consecuencias de su pérdida en el músculo también han surgido como un aspecto clave de la patología de la AME. En este estudio exploramos los mecanismos moleculares implicados en los defectos musculares de la AME. Primero, mostramos en mioblastos C2C12, que la metilación de arginina por CARM1 controla la diferenciación miogénica. Más específicamente, la metilación de HuR en K217 regula los niveles de HuR y la localización subcelular durante la diferenciación miogénica y la formación de miotubos. Además, demostramos que SMN y HuR interactúan en mioblastos C2C12. Curiosamente, la mutación puntual E134K que causa SMA dentro del dominio SMN Tudor y el agotamiento de CARM1 modulan la interacción SMN-HuR. Además, utilizando el modelo de ratón Smn2B/-, informamos que los niveles de CARM1 aumentan notablemente en los músculos SMA y que HuR no responde adecuadamente a la denervación muscular, lo que afecta la regulación de sus objetivos de ARNm. En conjunto, nuestros resultados muestran un nuevo eje CARM1-HuR en la regulación de la diferenciación y plasticidad muscular, así como en la regulación aberrante de este eje causada por la ausencia de SMN en el músculo SMA. Con los desarrollos recientes de terapias dirigidas a las neuronas motoras, este estudio indica aún más la necesidad de enfoques terapéuticos más globales para la AME.
organización: Departamento de Medicina Celular y Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Ottawa, Ottawa, Ontario, Canadá K1H 8M5.DOI: 10.1093/hmg/ddab333
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